Przyczyny choroby Peyroniego są nie do końca poznane. Na pewno do rozwoju tej uciążliwej choroby i powstania tkanki bliznowatej zbudowanej przez blaszki łącznotkankowe wpływ mają mikrourazy błony białawej. Mogą one powstawać podczas współżycia i mogą pozostawać niezauważalne, gdyż ich powstaniu nie musi towarzyszyć silny ból. Powstałe w ten sposób niewielkie blizny sprzyjają pojawieniu się zgrubień, guzków, a także ograniczają przepływ krwi przez tkanki prącia. Zgrubienie i tkanka bliznowata prowadzą do postępującego zakrzywiania się penisa. Do powstania blizn w obrębie otoczki białawej może także dojść w efekcie urazów dotyczących miednicy mniejszej lub zabiegów operacyjnych.
Kolejną przyczyną choroby Peyroniego może być współwystępowanie miażdżycy, nadciśnienia tętniczego czy cukrzycy. Schorzenia te oddziałują w niekorzystny sposób na naczynia krwionośne, ograniczając dopływ krwi do tkanek i hamując procesy regeneracyjne. Do rozwoju choroby Peyroniego może także dojść w efekcie nawracających infekcji cewki moczowej, reumatoidalnego zapalenia stawów czy kolagenozy. I wreszcie – wykazano związek między rozwojem choroby Peyroniego a paleniem papierosów, spożywaniem alkoholu oraz zażywaniem beta blokerów. Nie bez znaczenia są także predyspozycje genetyczne.
Wymienione czynniki mogą generować stan zapalny w obrębie otoczki białawej ciał jamistych, któremu towarzyszy pobudzenie aktywności fibroblastów. W efekcie dochodzi do przebudowy osłonki białawej, jej pogrubienia i utraty elastyczności. Finalnie powstaje nieelastyczna, gruba tkanka bliznowata.